Harvey Pekar trabalha como arquivista num hospital, cargo cujo maior atrativo é o plano de previdência. É, contudo, o emprego perfeito para o obsessivo-compulsivo Harvey e proporciona um ambiente especialmente tolerante com os vários tiques dos funcionários. O convívio de Harvey com seus colegas de trabalho alivia um pouco a monotonia, e suas conversas englobam todos os assuntos, de rock & roll e o declínio da cultura americana a novos sabores de balas e a vida em si. Em casa, Harvey passa o tempo lendo, ouvindo discos e escrevendo artigos sobre jazz e literatura.
Seu apartamento é tomado por milhares de livros e LPs, e regularmente ele percorre brechós de Cleveland e vendas de garagem em busca de mais, saboreando a alegria rara de um grande achado pelo preço de 25 centavos. É num desses bazares de coisas usadas que Harvey conhece Robert Crumb, desenhista de cartões de felicitações e aficionado por música.
Harvey raramente se surpreende com os sofrimentos e desastres intermitentes da vida, aos quais reage com um mau humor hilariante e indisfarçável. Contudo, a idéia de partir deste mundo sem deixar sua marca o incomoda.
Paralelamente, Crumb, o amigo que o acompanha na compra de discos antigos, alcança reconhecimento internacional com seus quadrinhos underground. Animado com a idéia de que revistas em quadrinhos podem ser uma forma de arte válida para adultos, Harvey decide criar sua própria história em quadrinhos. Admirador dos escritores naturalistas como Theodore Dreiser, Harvey faz um auto-retrato que é um registro verdadeiro e desprovido de sentimentalismo de sua vida de trabalhador de classe média baixa, sem qualquer enfeite. Encorajado por Crumb, que ilustra algumas das histórias, Harvey publica o primeiro exemplar da revista em quadrinhos "American Splendor" em 1976.
A "American Splendor" traz fama a Harvey, mas na passagem dos anos 70 para os 80, ele ainda sente que está faltando alguma coisa em sua vida.
Então, "American Splendor" faz com que Harvey encontre sua alma gêmea: Joyce Brabner, sócio de uma loja de gibis em Delaware que um dia escreve para ele pedindo um exemplar adicional da revista depois que seu sócio hippie vende o último exemplar da loja. A personalidade sarcástica de Joyce combina perfeitamente com a de Harvey e, sem mais delongas, eles decidem se casar. Juntos, eles vivem experiências decorrentes da fama de Harvey, incluindo uma série de participações no programa de TV "Late Night with David Letterman" e uma adaptação teatral de "American Splendor".
Sentir o gosto dos holofotes não altera a rotina de Harvey, e ele continua desempenhando seu trabalho árduo no hospital ao mesmo tempo em que escreve "American Splendor". Um certo dia, um cartunista que colabora com a revista em quadrinhos chega para uma sessão de trabalho acompanhado por uma criança inteligente e dona de si chamada Danielle Batone. Assim começa aquela que é talvez a mais surpreendente história de "American Splendor", pois Harvey, Joyce e Danielle se unem para formar a mais improvável das famílias.